Al igual que otras localidades de la zona, el origen de la localidad se remonta a los vetones, y su desarrollo a los distintos pueblos que se asentaron: romanos, árabes y cristianos.

Los orígenes de la localidad se remontan a la época de los vetones, los que realizaron un castro en la colina frente al municipio frente al río Tormes. Más tarde, los romanos realizaron el puente que unía esta zona con la calzada proveniente de Extremadura, importante vía de comunicación de la época.

Tras la época romana, la ocupación árabe mejoró las técnicas agrarias y su población construyó multitud de pozos de agua. Casi todas las casas de la calle Mayor llegaron a tener su propio pozo con lo que en caso de asedio a la ciudad no era necesario salir de la misma. Otros oficios como los artísticos fueron realizados por una importante comunidad judía en la localidad.

El castro vetón se convirtió siglos después en el castillo de Valdecorneja, segunda residencia del duque Fernando Álvarez de Toledo, momento en el que la localidad empezó a desarrollarse.

El descubrimiento de América fue importante para los ciudadanos de la comarca. De El Barco de Ávila era uno de los primeros navegantes de la Santa María, al que se le nombra como Juan del Barco.

En Santa María de los Caballeros nació en 1493 el clérico Pedro de la Gasca, hijo de Juan Jiménez y de María Gasca, que fue miembro del Consejo Supremo de la Inquisición, enviado por la Corona a Perú para reestablecer el orden tras la muerte del primer Virrey Blasco Núñez Vela. Pedro de la Gasca fundaría en Perú ciudades como La Paz, o El Barco.

En 1525 nació en El Barco de Ávila Juan Maldonado y Ordóñez de Villaquirán, que fundó en Venezuela la villa de San Cristóbal en 1561.

En noviembre de 1556 el emperador Carlos I de España y V de Alemania, en su camino al Monasterio de Yuste, descansó en la localidad y al iniciar la bajada del puerto de Tornavacas dijo "ya no franquearé otro puerto que el de la muerte".

El rey Alfonso VIII concedió un fuero a la villa de El Barco de Ávila, que según el libro de Nicolás de la Fuente Arrimadas, era un documento en el que se reflejaban los derechos y obligaciones de las autoridades y vecinos de la localidad, como era por ejemplo la libertad de culto. Este documento según algunas referencias estaba "encuadernado con pastas de madera, piel de becerro, caracteres de estilo gótico con caligrafía encarnada". Este fuero parece ser que fue llevado a Francia por las tropas napoleónicas en su retirada, pudiendo estar actualmente en la biblioteca de la Facultad de Letras de Toulouse.

El nombre de la localidad de El Barco de Ávila mucha gente lo ha relacionado con una barca utilizada para cruzar el río, pero diversos autores indican que es la evolución de distintas palabras al actual nombre. Por un lado bar, que en hebreo significa casa, por otro lado barca del celta, también de bartzea del euskera que significa reunión de aldeas, de bar del íbero que significaba cumbre, o de barr del árabe, que significa arrabal. Según indica Nicolás de la Fuente Arrimadas en su libro "Fisiografía e historia del Barco de Ávila", fue en el siglo XV cuando se completó su nombre con "de Ávila".

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